一百年前，Paul Ehrlich实验室的秦佐八郎在筛选了数百个新合成的有机砷化合物之后，检测到了有抗梅毒活性的胂凡纳明，亦即撒尔佛散。该药是首个在Ehrlich的“魔法子弹理念”基础上开发的现代化疗药物，直接作用于指定的细胞结构的目标。靶向药物在理论上应有效进攻病原体，同时不伤害健康组织；这种选择毒性的理念是研究的首要原则，以更有效的治疗包括癌症在内的人难治性疾病。我们已经开展了前列腺癌的基因治疗，目的是创立新的治疗策略以实现“魔法子弹理念”。

局限性前列腺癌有多种治疗方法，如根治性前列腺切除术、放疗或近距离放射疗法。但是局限性晚期、复发或转移性前列腺癌还没有有效的治疗方法。基因疗法提供了新的治疗选择；目前正在开展肿瘤细胞减灭术或自杀基因治疗、免疫调节基因疗法（包括癌症疫苗和溶瘤病毒疗法）治疗前列腺癌。其中我们已经完成了腺病毒介导的单纯疱疹病毒胸苷激酶（AdvHSV-tk）基因转移的I/II期研究，然后进行了前药更昔洛韦（GCV）的治疗，显示局部激素难治性前列腺癌（HRPC）治疗的临床安全性和有效性(Mol. Ther. 15: 834-40, 2007)。

我们现在正在开展I/II期研究评估腺病毒介导的白介素12（AdvIL-12）原位基因疗法治疗晚期HRPC。IL-12是有强抗肿瘤活性的有效细胞因子，源自多种免疫调节行为，包括γ干扰素释放，NK和T细胞的扩张和激活和CD4+细胞分化到Th1细胞中。我们的临床前研究使用了预先设定的转移分析，发现AdvIL-12原位基因疗法可有效作用于局部和转移肿瘤(Gene Ther. 6:338-49, 1999)。

Telomelysin (OBP-301)，一种带有人端粒酶逆转录启动子的端粒酶特异可复制腺病毒，是冈山大学成立的Oncolys BioPharma公司的首个产品。今年年底将在美国完成实体瘤的I期研究。小鼠前列腺癌模型已证实了服用原位OBP-201的直接和远端抗肿瘤效果(Cancer Gene Ther. 15:315-22, 2008)。

此外，我们现在还开发了利用新的肿瘤抑制基因REIC/Dkk-3（一种理想的治疗基因）的多种纳米生物靶向策略。冈山大学用代表差异分析（RDA）系统分离出REIC/Dkk-3（永生细胞中表达减少/ Dikkopf-3）(Biochem Biophys Res Commun. 268:20-4, 2000)。理想的癌症基因疗法能选择性杀死癌细胞而不伤害正常细胞，并诱导了有效的“旁观者”抗肿瘤疗效，有利于根除原发性和转移性肿瘤。REIC/Dkk-3诱导了癌选择性凋亡(Cancer Res. 65: 9617, 2005)，刺激了抗肿瘤免疫应答（尚未发表的数据），使得癌症细胞对传统治疗的其他形式变得敏感(Cancer Gene Ther. 2008 Jul 25)，展示了动物模型中消除原发和远端肿瘤的强大的“旁观者”活性(Cancer Gene Ther. 14:765-72, 2007, 尚未发表的数据)。

REIC基因和蛋白质的表达在许多永生细胞和癌症细胞中减少，在Gleason评分8-10的前列腺癌细胞中一直呈阴性。利用腺病毒载体（AdventREIC）的强制表达通过激活JNK-c-jun通路选择性的诱导肿瘤细胞的凋亡，主要是来自内质网（ER）的压力(Cancer Res. 2008, 印刷中)。我们的有预先设定的肺转移原位肿瘤模型中，使用了小鼠前列腺癌细胞线（RM-9），直接将AdvREIC单独注射到原位前列腺肿瘤中，显示对局部肿瘤的抗肿瘤效果极强，平均存活时间增加。在把AdvREIC注射到原位肿瘤中后也观察到对预先设定的肺转移的明显治疗效果。现在伦理审查委员会正在审查HRPC的AdvREIC原位基因疗法I/II期临床研究。

上述新近研究主要是在纳米生物靶向疗法冈山原创中心（ICONT）开展的，该中心于2006年在冈山大学内成立。ICONT是独特的由大学和厂商联合运作的组织，受日本政府赞助，致力于“开创先进的跨学科研究领域的原创中心”。我们把基因传递作为核心技术，通过整合分子靶向技术和分子影像技术，开发新的纳米生物靶向疗法作为癌症治疗的21世纪魔法子弹。